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一次性使用透析器產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)中應(yīng)注意的問(wèn)題
近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)血液凈化相關(guān)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，血液透析器的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量也呈現(xiàn)出迅速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。雖然是一次性使用，但由于該產(chǎn)品與患者血液直接接觸，累積作用時(shí)間長(zhǎng)，且生產(chǎn)工藝要求復(fù)雜，屬高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中，為保證對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性作出全面科學(xué)的評(píng)價(jià)，需要生產(chǎn)者提供全面的技術(shù)性支持資料，以利于更加科學(xué)、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)及效益，進(jìn)而提高產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)的效率。
根據(jù)近期審評(píng)該類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)就一次性透析器注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行闡述，希望能對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)企業(yè)有所幫助。需要說(shuō)明的是下述內(nèi)容僅是當(dāng)前我們對(duì)透析器產(chǎn)品的一些認(rèn)識(shí)，而非強(qiáng)制性要求。
一、產(chǎn)品的技術(shù)報(bào)告應(yīng)系統(tǒng)、全面的論述申報(bào)產(chǎn)品的研究、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)加工過(guò)程，提供申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途、技術(shù)特征、風(fēng)險(xiǎn)分析、安全有效性評(píng)價(jià)及國(guó)內(nèi)外應(yīng)用情況等方面的技術(shù)文件。其中需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
１、明確產(chǎn)品各部分組成材料、化學(xué)名稱、原材料生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)資質(zhì)、材料的生物學(xué)性能及研究報(bào)告等。原材料是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡量選擇有相關(guān)應(yīng)用史的原材料，并重點(diǎn)提供透析膜、外殼、封口膠等原材料的評(píng)估資料。
２、膜結(jié)構(gòu)及性能的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究報(bào)告。透析膜的結(jié)構(gòu)及性能如膜的大小、數(shù)量、厚度、孔徑分布情況是最終決定產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)，企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品研究、設(shè)計(jì)、臨床應(yīng)用的相關(guān)性及生產(chǎn)加工等方面的論證資料。
３、產(chǎn)品工藝控制及殘留溶劑評(píng)價(jià)的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究資料。企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)加工過(guò)程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體、粘合劑及溶劑等殘留物的控制情況等。產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括粘合劑、溶劑等組分的毒性評(píng)價(jià)、殘留量指標(biāo)控制及論證、檢測(cè)方法及檢測(cè)數(shù)據(jù)等內(nèi)容。
４、申報(bào)產(chǎn)品有效期及包裝材料安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)材料和驗(yàn)證報(bào)告。
５、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確滅菌方法及技術(shù)要求，提供產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證報(bào)告。如采用環(huán)氧乙烷滅菌，包裝袋應(yīng)阻菌通氣并提供環(huán)氧乙烷解析情況。
6、熱原反應(yīng)是透析器最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意熱原用滅菌的方法是無(wú)法消除的，除內(nèi)毒素外還存在其它可引起熱原反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，因此必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法檢測(cè)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。透析器是和血液長(zhǎng)期接觸的器具，進(jìn)行熱原檢測(cè)時(shí)宜用兔法進(jìn)行檢測(cè)，而不宜單純地檢測(cè)內(nèi)毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)潛在熱原反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
７、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評(píng)價(jià)極為重要。不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如：透析首次使用綜合癥的發(fā)生就和滅菌后殘留的環(huán)氧乙烷密切相關(guān)。常見由于透析器滅菌后殘留物導(dǎo)致的不良反應(yīng)的報(bào)道。
８、申報(bào)企業(yè)根據(jù)GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，一次性使用透析器累積作用時(shí)間長(zhǎng)，因此，產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)考慮其累積效應(yīng)。
二、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是在遵從有關(guān)法律、法規(guī)的要求，執(zhí)行國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。一次性透析器產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意以下幾方面的內(nèi)容：
１、透析器新版標(biāo)準(zhǔn)《心血管植入物和人工器官 血液即將頒布實(shí)施，申報(bào)企業(yè)應(yīng)注意新版標(biāo)準(zhǔn)的變化內(nèi)容，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
２、透析器的品種較多，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品的各部分材料構(gòu)成，根據(jù)膜結(jié)構(gòu)參數(shù)、血室容量等技術(shù)特征劃分產(chǎn)品型號(hào)。
３. 產(chǎn)品的性能檢測(cè)，主要包括結(jié)構(gòu)密合性、溶質(zhì)清除率、超濾率、血室容量、流體阻力、壓力降等。由于透析器及臨床應(yīng)用方式的多樣性，新版標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)產(chǎn)品具體性能指標(biāo)作出規(guī)定，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。新版標(biāo)準(zhǔn)中溶質(zhì)清除濾、超濾率采用國(guó)際通用的表述方式，其測(cè)試條件也發(fā)生了改變，企業(yè)應(yīng)特別注意。
三、臨床試驗(yàn)資料除嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：
1.試驗(yàn)對(duì)象的選擇：
（1）試驗(yàn)對(duì)象的選擇原則上應(yīng)為慢性腎衰竭患者。
（2）試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有代表性。
（3）試驗(yàn)對(duì)象若有貧血等其它不適合試驗(yàn)的癥狀，應(yīng)予排除。
2.試驗(yàn)方案：
（1）多中心研究，且各中心方案必須一致。
（2）足夠的樣本量，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
（3）對(duì)照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。
（4）有明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如超濾率、溶質(zhì)（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積等。
（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。
（6）采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件。
3.臨床試驗(yàn)報(bào)告：
（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。
（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因
（3）提交療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
（4）報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。
上述要點(diǎn)是根據(jù)當(dāng)前對(duì)一次性透析器進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的實(shí)際狀況，在企業(yè)提交的申報(bào)資料基礎(chǔ)上對(duì)存在的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行的階段性總結(jié)，不可能涵蓋所有的問(wèn)題，僅供生產(chǎn)者準(zhǔn)備申報(bào)資料時(shí)參考。隨著對(duì)一次性透析器產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入和相關(guān)法規(guī)制度的不斷健全，相關(guān)要求可能會(huì)隨時(shí)調(diào)整并逐步趨于完善。（審評(píng)四處供稿）
根據(jù)近期審評(píng)該類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)就一次性透析器注冊(cè)申報(bào)過(guò)程中需要注意的問(wèn)題進(jìn)行闡述，希望能對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)企業(yè)有所幫助。需要說(shuō)明的是下述內(nèi)容僅是當(dāng)前我們對(duì)透析器產(chǎn)品的一些認(rèn)識(shí)，而非強(qiáng)制性要求。
一、產(chǎn)品的技術(shù)報(bào)告應(yīng)系統(tǒng)、全面的論述申報(bào)產(chǎn)品的研究、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)加工過(guò)程，提供申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途、技術(shù)特征、風(fēng)險(xiǎn)分析、安全有效性評(píng)價(jià)及國(guó)內(nèi)外應(yīng)用情況等方面的技術(shù)文件。其中需重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：
１、明確產(chǎn)品各部分組成材料、化學(xué)名稱、原材料生產(chǎn)廠家的生產(chǎn)資質(zhì)、材料的生物學(xué)性能及研究報(bào)告等。原材料是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡量選擇有相關(guān)應(yīng)用史的原材料，并重點(diǎn)提供透析膜、外殼、封口膠等原材料的評(píng)估資料。
２、膜結(jié)構(gòu)及性能的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究報(bào)告。透析膜的結(jié)構(gòu)及性能如膜的大小、數(shù)量、厚度、孔徑分布情況是最終決定產(chǎn)品性能及臨床應(yīng)用效果的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)，企業(yè)應(yīng)提供產(chǎn)品研究、設(shè)計(jì)、臨床應(yīng)用的相關(guān)性及生產(chǎn)加工等方面的論證資料。
３、產(chǎn)品工藝控制及殘留溶劑評(píng)價(jià)的相關(guān)數(shù)據(jù)及研究資料。企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)加工過(guò)程，包括各種加工工藝（注明關(guān)鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對(duì)殘留單體、粘合劑及溶劑等殘留物的控制情況等。產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括粘合劑、溶劑等組分的毒性評(píng)價(jià)、殘留量指標(biāo)控制及論證、檢測(cè)方法及檢測(cè)數(shù)據(jù)等內(nèi)容。
４、申報(bào)產(chǎn)品有效期及包裝材料安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)材料和驗(yàn)證報(bào)告。
５、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確滅菌方法及技術(shù)要求，提供產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證報(bào)告。如采用環(huán)氧乙烷滅菌，包裝袋應(yīng)阻菌通氣并提供環(huán)氧乙烷解析情況。
6、熱原反應(yīng)是透析器最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。應(yīng)注意熱原用滅菌的方法是無(wú)法消除的，除內(nèi)毒素外還存在其它可引起熱原反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，因此必須從生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制來(lái)保證防止熱原物質(zhì)侵入產(chǎn)品。同時(shí)要采用批批檢驗(yàn)的方法檢測(cè)可能出現(xiàn)的熱原物質(zhì)。透析器是和血液長(zhǎng)期接觸的器具，進(jìn)行熱原檢測(cè)時(shí)宜用兔法進(jìn)行檢測(cè)，而不宜單純地檢測(cè)內(nèi)毒素的存在與否來(lái)判定有無(wú)潛在熱原反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
７、透析器的滅菌方法及殘留物的安全性評(píng)價(jià)極為重要。不僅不同材料需采用不同的滅菌方法，而且滅菌后的殘留物也不相同，都需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。如：透析首次使用綜合癥的發(fā)生就和滅菌后殘留的環(huán)氧乙烷密切相關(guān)。常見由于透析器滅菌后殘留物導(dǎo)致的不良反應(yīng)的報(bào)道。
８、申報(bào)企業(yè)根據(jù)GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，一次性使用透析器累積作用時(shí)間長(zhǎng)，因此，產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告應(yīng)考慮其累積效應(yīng)。
二、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)是在遵從有關(guān)法律、法規(guī)的要求，執(zhí)行國(guó)家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。一次性透析器產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)注意以下幾方面的內(nèi)容：
１、透析器新版標(biāo)準(zhǔn)《心血管植入物和人工器官 血液即將頒布實(shí)施，申報(bào)企業(yè)應(yīng)注意新版標(biāo)準(zhǔn)的變化內(nèi)容，注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求應(yīng)不低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
２、透析器的品種較多，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品的各部分材料構(gòu)成，根據(jù)膜結(jié)構(gòu)參數(shù)、血室容量等技術(shù)特征劃分產(chǎn)品型號(hào)。
３. 產(chǎn)品的性能檢測(cè)，主要包括結(jié)構(gòu)密合性、溶質(zhì)清除率、超濾率、血室容量、流體阻力、壓力降等。由于透析器及臨床應(yīng)用方式的多樣性，新版標(biāo)準(zhǔn)中未對(duì)產(chǎn)品具體性能指標(biāo)作出規(guī)定，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)進(jìn)行制定相應(yīng)的性能指標(biāo)。新版標(biāo)準(zhǔn)中溶質(zhì)清除濾、超濾率采用國(guó)際通用的表述方式，其測(cè)試條件也發(fā)生了改變，企業(yè)應(yīng)特別注意。
三、臨床試驗(yàn)資料除嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求提供外，還需注意以下幾方面的內(nèi)容：
1.試驗(yàn)對(duì)象的選擇：
（1）試驗(yàn)對(duì)象的選擇原則上應(yīng)為慢性腎衰竭患者。
（2）試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)具有代表性。
（3）試驗(yàn)對(duì)象若有貧血等其它不適合試驗(yàn)的癥狀，應(yīng)予排除。
2.試驗(yàn)方案：
（1）多中心研究，且各中心方案必須一致。
（2）足夠的樣本量，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
（3）對(duì)照組與試驗(yàn)組應(yīng)按隨機(jī)原則分配。
（4）有明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)。如超濾率、溶質(zhì)（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化檢查、生物相容性、破膜、殘血量、血室容積等。
（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。
（6）采用經(jīng)典的、公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)方法、計(jì)算公式、統(tǒng)計(jì)軟件。
3.臨床試驗(yàn)報(bào)告：
（1）臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致。
（2）明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因
（3）提交療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
（4）報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系。對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。
上述要點(diǎn)是根據(jù)當(dāng)前對(duì)一次性透析器進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的實(shí)際狀況，在企業(yè)提交的申報(bào)資料基礎(chǔ)上對(duì)存在的重點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行的階段性總結(jié)，不可能涵蓋所有的問(wèn)題，僅供生產(chǎn)者準(zhǔn)備申報(bào)資料時(shí)參考。隨著對(duì)一次性透析器產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入和相關(guān)法規(guī)制度的不斷健全，相關(guān)要求可能會(huì)隨時(shí)調(diào)整并逐步趨于完善。（審評(píng)四處供稿）
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中山市第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品備案辦事指南（變更）
福建省申辦第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)須知
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